在产出优秀成果的同时，也培养了大批学生，继续在物理研究领域深耕。

通过生物学角度创造寻找的靶点，需要临床上的落地应用来验证靶点的真正潜力，这是学科各自发展的需求、也是造福人类的共同需求。与会嘉宾合影 制图：实习编辑：严静雯责任编辑：李斯嘉。

刘艳颜以肿瘤治疗纳米药物的落地转化探索为例，指出研究成果发表后，给研究者带来更大挑战的正是落地和转化问题。我们的研究就是引导药物去想让它去的地方，达到靶向递送、控制释放的效果。评价医学的转化或者临床转化，最重要是把激励放在医院。学科交叉融合是必然趋势。凡勇认为，科研工作者只要踏踏实实地把科研做好，起到引领作用，就能促进合作建立，从而进一步发挥与扩大优势，实现更好的发展。

要扩大朋友圈，与更多的医生朋友还有企业界朋友认识交流。从事放射药学与分子影像学研究的王璐认为与临床需求紧密结合才能找到切入点。复旦大学药学院博士研究生江露露、中国科学院上海药物研究所博士研究生刘思秀与复旦大学药学院博士研究生贾兴隆是该论文的共同第一作者，中国科学院上海药物研究所研究员谭敏佳、中国科学院上海药物研究所研究员陆晓杰与复旦大学药学院教授周璐为该论文通讯作者。

以挑选的三个具有不同催化功能的酶作为模型蛋白进行普适性验证，均成功获得了高活性的命中化合物（对靶蛋白抑制活性最高可达70 nM）。原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c08852 制图：实习编辑：责任编辑：李斯嘉。同时，构建了化合物数量达千万级的携带磺酰氟弹头的共价DEL库，利用该共价DEL库针对上述反应性蛋白库内靶蛋白进行共价配体筛选验证然而目前报道的共价DEL (covalent DNA-encoded chemical library, CoDEL）大多靶向半胱氨酸，在靶标的选择方面有一定的限制。

复旦大学药学院博士研究生江露露、中国科学院上海药物研究所博士研究生刘思秀与复旦大学药学院博士研究生贾兴隆是该论文的共同第一作者，中国科学院上海药物研究所研究员谭敏佳、中国科学院上海药物研究所研究员陆晓杰与复旦大学药学院教授周璐为该论文通讯作者。因此，全新的靶向更多种类亲核性氨基酸的共价配体筛选方法有待进一步开发。

合作团队首先通过基于活性的蛋白组学分析技术鉴定了磺酰氟亲电体探针的反应性蛋白谱，筛选出能够与磺酰氟弹头反应的蛋白库。在酪氨酸反应位点、共价结合模式、靶点选择性、集中库筛选等多个方面对命中化合物进行验证，表明该筛选方法具有优异的筛选效率、命中率和稳定性。原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c08852 制图：实习编辑：责任编辑：李斯嘉。DNA 编码化合物库（DNA-encoded chemical library, DEL）技术是先导化合物筛选手段之一，因其合成与筛选过程耗时短、通量高和成本低等优点，在药物研发领域发挥着重要的作用。

近日，复旦大学药学院周璐教授团队联合中国科学院上海药物研究所陆晓杰研究员团队和谭敏佳研究员团队，开发了一种整合ABPP（activity-based protein profiling）- CoDEL技术的共价配体筛选新方法。该项工作以《ABPP-CoDEL：基于活性蛋白质组学指导的DNA编码化合物库筛选技术发现酪氨酸靶向的共价抑制剂》（ABPP-CoDEL: Activity-Based Proteome Profiling-Guided Discovery of Tyrosine-Targeting Covalent Inhibitors from DNA-Encoded Libraries）为题在线发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）。以挑选的三个具有不同催化功能的酶作为模型蛋白进行普适性验证，均成功获得了高活性的命中化合物（对靶蛋白抑制活性最高可达70 nM）。传统的高通量药物筛选是发现先导化合物的主要手段之一，但是由于耗时长、费用高，限制了其大规模推广应用。

同时，构建了化合物数量达千万级的携带磺酰氟弹头的共价DEL库，利用该共价DEL库针对上述反应性蛋白库内靶蛋白进行共价配体筛选验证。通过将亲电体弹头连接到DNA编码化合物中，可以实现特定靶点的共价配体筛选

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01492 制图：实习编辑：责任编辑：李斯嘉。相关化合物已获得中国（CN108863850B）、美国（US10844017B）和日本（JP6953538B2）专利授权。

图2. 候选化合物14在小鼠B16F10（A）和LLC（B）肿瘤模型中的体内药效，以及化合物14治疗后LLC瘤内CD3+ T细胞（C）和CD4+ T细胞（D）中IL-17A+细胞比例及Rorc（E）和Il-17a（F）基因表达水平的变化分子对接研究发现，化合物14的砜基与RORγt配体结合域（LBD）中的Leu287和Arg367形成关键的氢键作用，酰胺linker中的NH与Phe377的羰基形成氢键，结构中的三个苯环分别与Phe377、Phe378和Phe388形成π-π堆积作用（图3A）。图1. 新型联芳基酰胺类RORγt激动剂的发现和成药性优化本研究以RORγt反向激动剂GSK805（1）为起点，利用功能翻转策略在左侧苯环引入不同大小的对位取代基，得到异丁基取代的RORγt激动剂2。RORγt激动剂能够促进Th17细胞分化及IL-17A的产生，激活Tc17细胞的杀伤力，从而发挥免疫抗肿瘤作用。研究结果显示，苯环对位无取代的反向激动剂2b因与蛋白之间存在较大的空腔，Tyr502容易发生构象翻转而迫使His479-Tyr502氢键断裂（图3C），而激动剂化合物14的异丙氧基可以稳定蛋白结构中His479和 Tyr502之间的氢键（图3B），这一氢键对于稳定AF2螺旋12（H12）的激动构象和维持RORγt受体激动功能至关重要。为理解激动剂化合物14的异丙氧基如何通过稳定RORγt 活性功能域2（AF2）而将功能翻转为激动作用，该团队与复旦大学药学院李嫣副研究员团队合作完成动力学模拟研究。该化合物体外活性优异（EC50= 12.2 nM），但肝微粒体稳定性（HLM: t1/2 = 2.6 min）和口服生物利用度（mice，F= 4.1%）较差。

近5年在J Med Chem, Eur J Med Chem, J Org Chem, ACS Med Chem Lett等学术期刊发表通讯作者SCI论文25篇。化合物14的心脏hERG毒性低，mini-AMES试验显示无致突变作用，显示出作为新型RORγt激动剂候选药物在癌症免疫治疗方面的巨大潜力。

复旦大学药学院谢琼副教授和王永辉教授为本论文的共同通讯作者。申请中国专利16项（已获6项授权），2项国际PCT专利申请进入美国、日本、欧洲（已获6项国际专利授权）。

采用生物电子等排等策略对联芳基酰胺类化合物的左侧片段、连接链和右侧片段进行微调，以求在维持激动功能的前提下优化成药性，发现了优于临床II期化合物LYC-55716的潜在RORγt激动剂候选化合物14（图1）。近日，谢琼副教授和王永辉教授团队在药物化学权威期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上发表一篇新的研究性论文《高效、选择性和口服有效的联芳基酰胺类RORγt激动剂的发现及其癌症免疫治疗应用》（Discovery of Biaryl Amide Derivatives as Potent, Selective, and Orally Bioavailable RORγt Agonists for Cancer Immunotherapy）。

复旦大学药学院王永辉教授研究团队致力于新型RORγt小分子调节剂的发现及其作用机制研究，报道了多种不同骨架类型的RORγt调节剂，包括用于自身免疫性疾病治疗的RORγt抑制剂（反向激动剂）和用于癌症免疫治疗的RORγt激动剂。该论文发现了一类具有成药潜力的联芳基酰胺类RORγt小分子激动剂，其不仅在体外表现出优异的RORγt受体激动活性及亚型选择性，而且在体内表现出良好的药代动力学性质，在小鼠黑色素瘤和小鼠肺腺癌两类模型中展现出良好的单药体内抗肿瘤效果，具有潜在的开发和应用前景。现有讲座教授1名，副教授1名，在读博士研究生3名、硕士研究生4名，已毕业博士7名、硕士5名。复旦大学药学院药物化学系王永辉教授、谢琼副教授课题组主要研究方向是自身免疫病与肿瘤免疫治疗小分子药物的发现，以及有机与药物化学新方法新技术的研究。

RORγt在Th17和Tc17细胞中特异性表达，是调节CD4+ T细胞向Th17细胞分化、细胞毒性Tc17细胞产生及促炎因子IL-17A分泌的关键转录因子。图3. 化合物14-RORγt LBD对接模式图（A）、激动剂14（B）和反向激动剂2b（C）在RORγt LBD中的分子动力学模拟结果（蛋白H11-H12起始构象显示为白色，运行至1000ns的构象分别显示为蓝绿色和粉色）复旦大学药学院药物化学系博士生鲁丽雪、博士黄亚飞和科研助理宋美旗为本论文的共同第一作者。

异丙氧基取代的化合物14具有较强的RORγt激动效力（RORγt dual FRET: EC50= 10.8 nM; mTh17: EC50= 8.2 nM），较高的RORγ受体亚型选择性（100倍），优异的多种属肝微粒体代谢稳定性（mouse, dog, rat and human LM: t1/2 145 min），以及优良的口服生物利用度（F= 90.3 % (mouse), 39.4% (rat), 52.2% (dog)）。体内药效评价和作用机制研究与复旦大学朱棣教授团队合作，化合物14表现出优异的体内抗肿瘤活性（图2），在小鼠B16F10黑色素瘤和LLC肺腺癌肿瘤模型中肿瘤生长抑制率（TGI）分别达到77.9%（100 mg/kg, i.p., 图2A）和75.6%（50 mg/kg, i.p., 图2B），且显著增加化合物14治疗组（25 mg/kg, i.p.）LLC肿瘤内CD3+ T细胞和CD4+ T细胞中IL-17A+细胞的比例（图2C-D），以及Rorc和Il-17a基因的表达水平（图2E-F）。

在自身免疫病和肿瘤免疫治疗小分子药物研究中，发现多个具有开发潜力的候选药物，正在进行临床前评价。课题组先后承担国家科技重大专项、国家自然科学基金面上项目、上海市科委生物医药领域科技支撑项目、上海市自然科学基金等科研项目20余项，累计经费超过1100万元。

近年来，视黄酸受体相关孤儿受体RORγt的肿瘤免疫学调节功能受到广泛关注，RORγt也成为极具潜力的肿瘤免疫治疗新兴靶标。研究表明，肿瘤微环境中高表达的辅助性T细胞17（Th17细胞）和其分泌的细胞因子白介素17（IL-17），能通过激活肿瘤特异性CD8+T细胞（Tc17细胞）来抑制肿瘤增殖。因此，开发新型RORγt激动剂对于小分子肿瘤免疫治疗具有重要意义。并在RORγt受体抑制-激动功能反转的分子机制方面深入探索，先后于2018年和2021年分别在药物化学领域权威期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上发表两篇综述（Miniperspective, J. Med. Chem. 2018, 61, 5794−5804; Perspective, J. Med. Chem.2021, 64, 10519–10536）

因此，开发新型RORγt激动剂对于小分子肿瘤免疫治疗具有重要意义。近年来，视黄酸受体相关孤儿受体RORγt的肿瘤免疫学调节功能受到广泛关注，RORγt也成为极具潜力的肿瘤免疫治疗新兴靶标。

化合物14的心脏hERG毒性低，mini-AMES试验显示无致突变作用，显示出作为新型RORγt激动剂候选药物在癌症免疫治疗方面的巨大潜力。复旦大学药学院谢琼副教授和王永辉教授为本论文的共同通讯作者。

相关化合物已获得中国（CN108863850B）、美国（US10844017B）和日本（JP6953538B2）专利授权。图1. 新型联芳基酰胺类RORγt激动剂的发现和成药性优化本研究以RORγt反向激动剂GSK805（1）为起点，利用功能翻转策略在左侧苯环引入不同大小的对位取代基，得到异丁基取代的RORγt激动剂2。